Bruun KD, Moerkeberg MCR, Pedersen JR, Broholm D, Blichfeldt-Eckhardt MR, Abildgren L.
Eur J Pain. 2026 Jan;30:e70192.
Επιμέλεια Γιακουμής Μήτος
Αναισθησιολόγος-Διευθυντής ΕΣΥ
Κλινική Αναισθησιολογίας/Μονάδα Πόνου ΑΠΘ/ΓΠΝΘ ΑΧΕΠΑ
Ο μη κακοήθης χρόνιος πόνος αποτελεί μείζον παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας, με εκτιμώμενη επίπτωση που υπερβαίνει το 30% του γενικού πληθυσμού. Μεταξύ των διαφόρων μορφών του, ο χρόνιος μυοσκελετικός πόνος αντιπροσωπεύει την πλειονότητα των χρόνιων επώδυνων συνδρόμων και μπορεί να εμφανιστεί είτε ως δευτερογενής κατάσταση, σχετιζόμενη με δομικές αλλοιώσεις ή επίμονη φλεγμονή, είτε ως πρωτοπαθής νόσος, χωρίς εμφανή ιστική βλάβη. Στην τελευταία κατηγορία εντάσσονται καλά περιγεγραμμένες κλινικές οντότητες όπως ο χρόνιος μη ειδικός πόνος στη μέση και η ινομυαλγία, η οποία αποτελεί υποομάδα του χρόνιου εκτεταμένου πόνου. Παρά τη σημαντική κλινική και κοινωνικοοικονομική επιβάρυνση αυτών των συνδρόμων, η παθογένειά τους παραμένει σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστη.
Τα τελευταία χρόνια, αυξανόμενο ερευνητικό ενδιαφέρον έχει στραφεί προς τη διερεύνηση του ρόλου του ενδογενούς συστήματος οπιοειδών στη ρύθμιση του χρόνιου πόνου. Οι υποδοχείς οπιοειδών κατανέμονται ευρέως στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τα ενδογενή οπιοειδή πεπτίδια διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην αναστολή της επώδυνης νευρωνικής μετάδοσης. Η δράση τους ασκείται τόσο σε επίπεδο νωτιαίου μυελού όσο και μέσω κατιουσών ανασταλτικών οδών, συμβάλλοντας στη φυσιολογική αναλγησία. Παράλληλα, οι υποδοχείς οπιοειδών εντοπίζονται και σε περιφερικούς ιστούς και ανοσοκύτταρα, υποδηλώνοντας ότι το ενδογενές οπιοειδές σύστημα εμπλέκεται όχι μόνο στη ρύθμιση του πόνου αλλά και στη διαμόρφωση της απόκρισης στο στρες.
Η οικογένεια των υποδοχέων οπιοειδών περιλαμβάνει τους υποδοχείς τύπου μ (MOR), κ (KOR) και δ (DOR), καθώς και τον πιο πρόσφατα αναγνωρισμένο υποδοχέα nociceptin/orphanin FQ (NOP). Επιπλέον, έχουν περιγραφεί διάφοροι τροποποιητές της οπιοειδούς λειτουργίας, όπως ο παράγοντας αναστολής των μελανοκυττάρων, η χολοκυστοκινίνη, η νοσισεπτίνη και το νευροπεπτίδιο F, οι οποίοι μπορούν να ενισχύουν ή να αντισταθμίζουν τις επιδράσεις των ενδογενών οπιοειδών. Σε φυσιολογικές συνθήκες, το σύστημα αυτό συμβάλλει σε φαινόμενα όπως η αναλγησία που προκαλείται από το στρες, την άσκηση ή το εικονικό φάρμακο.
Ωστόσο, η σχέση μεταξύ στρες και πόνου είναι σύνθετη και εξαρτάται από τη χρονιότητα και την ένταση της στρεσογόνου έκθεσης. Ενώ η οξεία αντίδραση στο στρες συνδέεται με αναλγησία, το χρόνιο ή επαναλαμβανόμενο στρες μπορεί να οδηγήσει σε υπεραλγησία. Ιδιαίτερη σημασία αποδίδεται στο στρες κατά την πρώιμη ζωή ή σε παρατεταμένες περιόδους της ενήλικης ζωής, το οποίο έχει αναγνωριστεί ως παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη χρόνιων συνδρόμων πόνου. Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η δυσλειτουργία του ενδογενούς συστήματος οπιοειδών μπορεί να συνδέει το χρόνιο στρες με τη διαταραγμένη επεξεργασία του πόνου.
Σε ασθενείς με χρόνιο μυοσκελετικό πόνο έχει τεκμηριωθεί ανώμαλη κεντρική τροποποίηση του πόνου, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένη διευκόλυνση των επώδυνων ερεθισμάτων και ανεπαρκή ανασταλτικό έλεγχο. Παρότι τα φαινόμενα αυτά είναι καλά περιγραφόμενα σε λειτουργικό επίπεδο, οι υποκείμενοι βιολογικοί μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς. Δεδομένου του κεντρικού ρόλου του ενδογενούς συστήματος οπιοειδών στη φθίνουσα αναστολή του πόνου, στη ρύθμιση της συναισθηματικής και γνωστικής διάστασης της επώδυνης εμπειρίας και στην προσαρμογή στο στρες, έχει προταθεί ότι διαταραχές σε αυτό το σύστημα θα μπορούσαν να συμβάλλουν ουσιαστικά στην παθοφυσιολογία των χρόνιων πρωτοπαθών συνδρόμων πόνου. Πιθανές μορφές δυσλειτουργίας περιλαμβάνουν αλλοιωμένα επίπεδα ενδογενών οπιοειδών πεπτιδίων, ανισορροπίες στους ρυθμιστές τους, καθώς και μειωμένη έκφραση ή διαθεσιμότητα των οπιοειδών υποδοχέων.
Προηγούμενες μελέτες έχουν εξετάσει επιμέρους πτυχές αυτής της υπόθεσης, κυρίως σε πληθυσμούς ασθενών με χρόνια οσφυαλγία και ινομυαλγία. Τα αποτελέσματα, ωστόσο, είναι συχνά αντικρουόμενα, καθώς οι μελέτες διαφέρουν ως προς τους εξεταζόμενους υποδοχείς, τα μετρούμενα οπιοειδή πεπτίδια, τις μεθοδολογικές προσεγγίσεις και τα βιολογικά δείγματα. Η ετερογένεια αυτή καθιστά δύσκολη την εξαγωγή σαφών συμπερασμάτων και αναδεικνύει την ανάγκη για μια συστηματική και ολοκληρωμένη ανασκόπηση της διαθέσιμης βιβλιογραφίας.
Στο πλαίσιο αυτό, η παρούσα συστηματική ανασκόπηση αποσκοπεί στη συνολική αποτίμηση των υπαρχόντων δεδομένων σχετικά με τη λειτουργία του ενδογενούς συστήματος οπιοειδών σε ενήλικες ασθενείς με χρόνιο αξονικό πόνο, χρόνιο γενικευμένο πόνο ή ινομυαλγία. Η ανασκόπηση εστιάζει σε δύο βασικά ερευνητικά ερωτήματα. Πρώτον, διερευνάται κατά πόσον οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν διαφοροποιήσεις στα επίπεδα ενδογενών οπιοειδών πεπτιδίων ή οπιοειδών ρυθμιστών, όπως αυτά μετρώνται σε δείγματα αίματος, εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή ιστών, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες χωρίς πόνο. Δεύτερον, εξετάζεται εάν υπάρχουν διαφορές στην έκφραση ή στη διαθεσιμότητα των οπιοειδών υποδοχέων, είτε μέσω αναλύσεων σε αιμοσφαίρια και ιστούς είτε μέσω τεχνικών απεικόνισης του εγκεφάλου.
Η ανασκόπηση σχεδιάστηκε και αναφέρθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες PRISMA, ενώ το πρωτόκολλό της καταχωρήθηκε εκ των προτέρων στη βάση PROSPERO, διασφαλίζοντας τη διαφάνεια και τη μεθοδολογική αυστηρότητα. Συστηματικές βιβλιογραφικές αναζητήσεις πραγματοποιήθηκαν στις βάσεις δεδομένων MEDLINE (Ovid), Embase (Ovid) και Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) στις 13 Σεπτεμβρίου 2023, με τη συμβολή εξειδικευμένου ερευνητικού βιβλιοθηκάριου για τη διαμόρφωση της στρατηγικής αναζήτησης. Συμπληρωματικές αναζητήσεις για αδημοσίευτες ή συνεδριακές μελέτες διεξήχθησαν στις 14 Σεπτεμβρίου 2023 μέσω των Scopus, ClinicalTrials.gov και της Διεθνούς Πλατφόρμας Μητρώου Κλινικών Δοκιμών (ICTRP). Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε έλεγχος παραπομπών των συμπεριληφθεισών μελετών και τελική επικαιροποιημένη αναζήτηση στις 3 Απριλίου 2025, πριν από την υποβολή του χειρογράφου.
Συμπεριλήφθηκαν μελέτες σε ενήλικες (≥18 ετών) που ανέφεραν πρωτότυπα κλινικά δεδομένα για επίπεδα ενδογενών οπιοειδών πεπτιδίων ή υποδοχέων οπιοειδών σε βιολογικά υγρά, βιοψίες ιστών ή μέσω απεικονιστικών τεχνικών. Οι μελέτες έπρεπε να συγκρίνουν ασθενείς με ινομυαλγία (FM), χρόνιο γενικευμένο πόνο (CWP) ή χρόνιο αξονικό μυοσκελετικό πόνο διάρκειας τουλάχιστον τριών μηνών με ομάδες ελέγχου χωρίς πόνο. Αποκλείστηκαν μελέτες σε ασθενείς με άλλες μορφές χρόνιου πόνου (π.χ. σπλαχνικό, νευρολογικό ή φλεγμονώδη πόνο), καθώς και μελέτες που περιελάμβαναν άτομα υπό θεραπεία με οπιοειδή. Συμπεριλήφθηκαν διάφορα σχέδια μελέτης (τυχαιοποιημένες και μη δοκιμές, διατομεακές (Cross-sectional), περιπτώσεων-ελέγχου, κοόρτης και μικτών μεθόδων), εφόσον παρείχαν κατάλληλα δεδομένα.
Η επιλογή των μελετών και η εξαγωγή δεδομένων πραγματοποιήθηκαν ανεξάρτητα από δύο κριτές, με την επίλυση διαφωνιών μέσω συζήτησης ή τη συμβολή τρίτου κριτή. Η μεθοδολογική ποιότητα των μελετών αξιολογήθηκε με το εργαλείο κριτικής αξιολόγησης του Joanna Briggs Institute, ενώ η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων εκτιμήθηκε με τη μεθοδολογία GRADE. Οι μετα-αναλύσεις διεξήχθησαν με μοντέλα τυχαίων επιδράσεων (REML), και τα μεγέθη των αποτελεσμάτων εκφράστηκαν ως τυποποιημένες μέσες αποκλίσεις (SMD) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης.
Από συνολικά 7.522 μοναδικά αποτελέσματα, 84 πλήρη κείμενα αξιολογήθηκαν ως δυνητικά κατάλληλα και τελικά 34 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση. Δύο μελέτες βασίζονταν στο ίδιο σύνολο δεδομένων, με αποτέλεσμα να περιληφθούν δεδομένα από 33 πρωτότυπες μελέτες. Συνολικά, αναλύθηκαν δεδομένα από 863 ασθενείς με χρόνιο πόνο και 636 άτομα ελέγχου χωρίς πόνο. Από αυτές, 19 μελέτες παρείχαν επαρκή δεδομένα για ποσοτική σύνθεση, ενώ οι υπόλοιπες συνοψίστηκαν αφηγηματικά.
Η πλειονότητα των μελετών επικεντρώθηκε σε ασθενείς με ινομυαλγία, με τις περισσότερες να χρησιμοποιούν τυποποιημένα διαγνωστικά κριτήρια, όπως τα κριτήρια ACR 1990 και 2010 ή παλαιότερα κριτήρια Yunus και Smythe. Οι πληθυσμοί FM αποτελούνταν κυρίως από γυναίκες, ενώ στις μελέτες cLBP η κατανομή φύλου παρουσίαζε σημαντική διακύμανση. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν περίπου 39 έτη, αν και υπήρχε σημαντική ετερογένεια, ιδιαίτερα στις μελέτες οσφυαλγίας.
Αναφορικά με τους βιοδείκτες, οι περισσότερες μελέτες διερεύνησαν ενδογενή οπιοειδή πεπτίδια, με έμφαση στη βήτα-ενδορφίνη, είτε μέσω άμεσης μέτρησης σε αίμα ή εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) είτε μέσω έμμεσων δεικτών (ανοσοαντιδραστικότητα, απελευθέρωση ή γονιδιακή έκφραση). Λιγότερες μελέτες εξέτασαν άλλα πεπτίδια, όπως νοσισεπτίνη, εγκεφαλίνες και δυνορφίνη, καθώς και υποδοχείς οπιοειδών (MOR, DOR, KOR), είτε σε περιφερικούς ιστούς και κύτταρα είτε κεντρικά μέσω τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET). Τα βιολογικά υλικά περιελάμβαναν αίμα, πλάσμα, ορό, ΕΝΥ και ιστικούς βιοψίες, με συχνά ανεπαρκή περιγραφή του χειρισμού των δειγμάτων.
Η μεθοδολογική ποιότητα των μελετών αξιολογήθηκε ως γενικά χαμηλή. Με τη χρήση του εργαλείου JBI, το 62% των μελετών χαρακτηρίστηκε χαμηλής ποιότητας, κυρίως λόγω ελλιπούς περιγραφής εργαστηριακών μεθόδων, ανεπαρκούς ελέγχου συγχυτικών παραγόντων και ακατάλληλων ή ελλιπώς αναφερόμενων στατιστικών αναλύσεων. Οι περισσότερες μελέτες είχαν μικρά μεγέθη δείγματος, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο μεροληψίας και μειώνει τη στατιστική ισχύ.
Στη σύνθεση των αποτελεσμάτων, οι συγγραφείς κατηγοριοποίησαν τα δεδομένα σε τρεις ομάδες: FM/CWP, cLBP και μικτά σύνδρομα πόνου. Στην ομάδα FM/CWP, μετα-αναλύσεις για τα επίπεδα βήτα-ενδορφίνης στο αίμα δεν ανέδειξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ ασθενών και υγιών μαρτύρων, παρά την τάση για χαμηλότερα επίπεδα στους ασθενείς και την υψηλή ετερογένεια. Παρόμοια, μεμονωμένες μελέτες για άλλους βιοδείκτες έδωσαν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Ωστόσο, δύο μελέτες PET κατέδειξαν μειωμένη διαθεσιμότητα υποδοχέων MOR σε συγκεκριμένες εγκεφαλικές περιοχές ασθενών με FM, υποστηρίζοντας την ύπαρξη κεντρικής δυσλειτουργίας σε επίπεδο υποδοχέα. Επιπλέον, μελέτες σε ανοσοκύτταρα έδειξαν μειωμένη έκφραση MOR σε φυσικά φονικά κύτταρα και Β-λεμφοκύτταρα, αν και η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων παραμένει ασαφής.
Στην ομάδα cLBP, μετα-αναλύσεις τόσο για τα επίπεδα βήτα-ενδορφίνης στο αίμα όσο και στο ΕΝΥ δεν έδειξαν διαφορές μεταξύ ασθενών και ομάδων ελέγχου. Ορισμένες μεμονωμένες μελέτες ανέφεραν διαφοροποιήσεις σε επιμέρους δείκτες, όπως αυξημένα επίπεδα Met-εγκεφαλίνης στο ΕΝΥ ή μειωμένη συνολική οπιοειδική δραστικότητα, αλλά τα δεδομένα δεν ήταν συνεπή. Οι μελέτες μικτών συνδρόμων πόνου παρουσίασαν επίσης αντικρουόμενα αποτελέσματα, χωρίς σαφή πρότυπα.
Στη συζήτηση, οι συγγραφείς καταλήγουν ότι δεν υπάρχουν επαρκή και συνεπή στοιχεία που να υποστηρίζουν αλλοιωμένα επίπεδα κυκλοφορούντων ενδορφινών σε ασθενείς με FM/CWP ή cLBP. Αντίθετα, τα πιο αξιόπιστα ευρήματα αφορούν μειωμένη διαθεσιμότητα υποδοχέων MOR στον εγκέφαλο ασθενών με FM, γεγονός που υποδηλώνει ότι η δυσλειτουργία του ενδογενούς οπιοειδικού συστήματος ενδέχεται να εντοπίζεται κυρίως στο επίπεδο των υποδοχέων και όχι στα επίπεδα των πεπτιδίων. Προτείνεται ότι το χρόνιο στρες ή ο επίμονος πόνος μπορεί να οδηγούν σε απευαισθητοποίηση ή υπορρύθμιση των υποδοχέων, με αποτέλεσμα μειωμένη ενδογενή αναστολή του πόνου.
Συμπερασματικά, η ανασκόπηση υποδεικνύει ότι η ινομυαλγία σχετίζεται πιθανώς με κεντρική οπιοειδική δυσλειτουργία σε επίπεδο υποδοχέα, ενώ δεν τεκμηριώνονται συστηματικές μεταβολές στα επίπεδα ενδορφινών στο αίμα ή στο ΕΝΥ. Οι συγγραφείς τονίζουν την ανάγκη για μελλοντικές, καλά σχεδιασμένες μελέτες με μεγαλύτερα δείγματα, αυστηρά διαγνωστικά κριτήρια και συνδυασμένη αξιολόγηση κεντρικών και περιφερικών δεικτών, ώστε να διευκρινιστεί ο ρόλος του ενδογενούς οπιοειδικού συστήματος και η πιθανή αξιοποίησή του σε στοχευμένες θεραπευτικές παρεμβάσεις.