Επιμέλεια: Αικατερίνη Αμανίτη
Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας/Χρόνιου Πόνου ΑΠΘ
Ο χρόνιος πόνος, τόσο ως εμπειρία όσο και ως προς τις επιπτώσεις του, διαφέρει σημαντικά μεταξύ ατόμων αλλά και εντός του ίδιου ατόμου με την πάροδο του χρόνου. Οι διαφορές αυτές διαμορφώνονται από ένα πολύπλοκο πλέγμα βιολογικών, ψυχολογικών και κοινωνικών παραγόντων. Ένα ενδιαφέρον ερώτημα, τόσο σε ερευνητικό επίπεδο όσο και σε κλινικό, είναι, αν και με ποιο μηχανισμό, ένα άτομο μεταβαίνει από μία κατάσταση πόνου σε μια άλλη (π.χ. από οξύ σε χρόνιο πόνο), ή εναλλακτικά γιατί σε ορισμένες περιπτώσεις δεν παρατηρείται αυτή η μετάβαση.
Η απάντηση σε αυτό το ερώτημα είναι ιδιαίτερα δύσκολη, διότι πολλοί από τους παράγοντες που το επηρεάζουν, δεν μπορούν να τροποποιηθούν πειραματικά είτε λόγω ηθικών είτε λόγω πρακτικών λόγων. Ως εκ τούτου, η έρευνα βασίζεται κυρίως σε πραγματικές, μη ελεγχόμενες διακυμάνσεις που παρατηρούνται μεταξύ και εντός των ατόμων, και εξετάζει πώς αυτές οι διακυμάνσεις σχετίζονται με τη μετάβαση στον χρόνιο πόνο. Ωστόσο, οι μελέτες παρατήρησης όσο και οι μελέτες μεγάλης διάρκειας (longitudinal), αντιμετωπίζουν σοβαρά προβλήματα εξαιτίας συγχυτικών παραγόντων (confounders), που επηρεάζουν τόσο την έκθεση όσο και την έκβαση και μπορούν να οδηγήσουν σε μεροληπτικά συμπεράσματα. Λόγω αυτών των δυσκολιών, αρκετοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι η αιτιότητα δεν μπορεί να συναχθεί από μη πειραματικά δεδομένα, ενώ άλλοι συγγραφείς τονίζουν ότι η αποφυγή της αιτιολογικής σκέψης ενέχει σοβαρούς κινδύνους, όπως η συστηματική μεροληψία και η εσφαλμένη ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Για τον λόγο αυτό, προτείνεται μια ρητή, διαφανής και θεωρητικά τεκμηριωμένη προσέγγιση της αιτιότητας.
Ωστόσο, η αιτιότητα δεν μπορεί να εξαχθεί αποκλειστικά από τα δεδομένα καθώς απαιτείται επίσης ουσιαστική γνώση του πεδίου. Η γνωστή ρήση του Judea Pearl «Τα δεδομένα είναι βαθιά ανόητα» αποτυπώνει ακριβώς αυτήν την ιδέα: τα δεδομένα από μόνα τους δεν “γνωρίζουν” τις αιτιακές σχέσεις. Για παράδειγμα, μια μελέτη μεγάλου χρόνου (longitudinal) μπορεί να δείξει ότι άτομα με χαμηλότερη γνωστική λειτουργία ή μειωμένη λειτουργικότητα, εμφανίζουν συχνότερα χρόνιο πόνο. Όμως η παρατηρούμενη αυτή συσχέτιση μπορεί να οφείλεται σε έναν τρίτο παράγοντα, όπως η ηλικία, και όχι σε άμεση αιτιώδη επίδραση της γνωστικής λειτουργίας. Στο πλαίσιο αυτό, τα κατευθυνόμενα ακυκλικά γραφήματα (Directed Acyclic Graphs – DAGs) προτείνονται ως ένα εργαλείο αναπαράστασης των υποκείμενων αιτιολογικών υποθέσεων σχετικά με τις σχέσεις μεταξύ μεταβλητών.
Τα κατευθυνόμενα ακυκλικά γραφήματα, είναι γραφικά μοντέλα που χρησιμοποιούνται για την αναπαράσταση αιτιωδών σχέσεων μεταξύ μεταβλητών. Απαρτίζονται από κόμβους και ακμές (κατευθυνόμενα βέλη). Εν προκειμένω, οι κόμβοι (nodes) αντιπροσωπεύουν μεταβλητές (π.χ. ηλικία, επίπεδο πόνου, γνωστική λειτουργία), τα κατευθυνόμενα βέλη (arrows) υποδηλώνουν αιτιώδη επιρροή από μία μεταβλητή προς μία άλλη (Α → Β σημαίνει ότι το Α θεωρείται αιτία του Β), είναι δε Ακυκλικά δηλαδή δεν επιτρέπονται κλειστοί βρόχοι: καμία μεταβλητή δεν μπορεί, άμεσα ή έμμεσα, να προκαλεί τον εαυτό της.
Κύριο χαρακτηριστικό των DAGs είναι ότι δεν προκύπτουν αυτόματα από τα δεδομένα, αλλά βασίζονται σε θεωρητικές υποθέσεις και γνώση του πεδίου. Αποτελούν, δηλαδή, μια ρητή δήλωση των αιτιολογικών παραδοχών που κάνει ο ερευνητής πριν από τη στατιστική ανάλυση. Έτσι τα DAGs ενθαρρύνουν τον ρητό και συστηματικό διάλογο γύρω από τις αιτιακές δομές, καθιστώντας σαφές ποιες υποθέσεις γίνονται. Επιπλέον, συμβάλλουν στον εντοπισμό του ελάχιστου επαρκούς συνόλου μεταβλητών που πρέπει να ελεγχθούν στατιστικά, ώστε να εξαλειφθεί η μεροληψία κατά την εκτίμηση της αιτιακής επίδρασης μιας έκθεσης σε ένα αποτέλεσμα (το λεγόμενο «ελάχιστο επαρκές σύνολο προσαρμογής»).
Στο άρθρο αυτό παρουσιάζεται μια συστηματική ροή εργασίας, μέσω ενός αναλυτικού παραδείγματος με πλήρεις επεξηγήσεις, για το πώς μπορεί να κατασκευαστεί ένα κατευθυνόμενο ακυκλικό γράφημα (Directed Acyclic Graph – DAG,) βασισμένο σε γνώση του πεδίου. Η γνώση αυτή αντλείται από τρεις συμπληρωματικές πηγές: (α) εμπειρικές μελέτες και ερευνητικά δεδομένα (evidence-based), (β) τη θεωρητική συνεισφορά των ερευνητών (theory-based) και (γ) τις εμπειρίες ατόμων με βιωμένη εμπειρία του υπό μελέτη φαινομένου (person-based).
Ως εφαρμοσμένο παράδειγμα, εξετάζεται η υποθετική αιτιακή επίδραση της διαταραγμένης λειτουργικότητας στις μεταβάσεις μεταξύ διαφορετικών καταστάσεων χρόνιου πόνου. Συγκεκριμένα, το άρθρο δείχνει πώς οι παραπάνω πηγές γνώσης μπορούν να ενσωματωθούν με διαφανή και δομημένο τρόπο στην κατασκευή ενός DAG, ώστε να αποτυπωθούν ρητά οι αιτιολογικές υποθέσεις σχετικά με το πώς η λειτουργικότητα ενδέχεται να επηρεάζει την εξέλιξη ή τη σταθερότητα του χρόνιου πόνου.
Όπως αναφέρθηκε, τα κατευθυνόμενα ακυκλικά γραφήματα (Directed Acyclic Graphs – DAGs) αποτελούν γραφικές αναπαραστάσεις υποθετικών αιτιωδών σχέσεων μεταξύ μεταβλητών και χρησιμοποιούνται για τον εντοπισμό των μεταβλητών που πρέπει ή δεν πρέπει να ελεγχθούν, προκειμένου να επιτευχθεί αμερόληπτη εκτίμηση της αιτιακής επίδρασης μιας έκθεσης σε ένα αποτέλεσμα. Ο έλεγχος αυτός μπορεί να πραγματοποιηθεί είτε σε στατιστικό επίπεδο (π.χ. μέσω της ένταξης μεταβλητών σε μοντέλα παλινδρόμησης) είτε σε επίπεδο σχεδιασμού της μελέτης (π.χ. με στρωματοποίηση). Οι διαδρομές μεταξύ μεταβλητών μπορεί να είναι αιτιακές (κατευθυνόμενες), μη αιτιακές (backdoor paths) ή να περιλαμβάνουν συγκρουόμενους κόμβους (colliders), οι οποίοι επηρεάζουν το αν μια διαδρομή είναι ανοιχτή ή κλειστή.
Η ανάλυση των διαδρομών σε ένα DAG επιτρέπει τη διάκριση μεταξύ συγχυτικών παραγόντων, διαμεσολαβητών και συγκρουόμενων μεταβλητών. Οι συγχυτικοί παράγοντες δημιουργούν ανοιχτές μη αιτιακές διαδρομές που εισάγουν μεροληψία, η οποία μπορεί να εξαλειφθεί μέσω κατάλληλου ελέγχου. Αντίθετα, οι διαμεσολαβητές βρίσκονται πάνω στην αιτιακή διαδρομή και δεν πρέπει να ελέγχονται όταν το ζητούμενο είναι η εκτίμηση της συνολικής αιτιακής επίδρασης. Οι διαδρομές που περιλαμβάνουν συγκρουόμενους κόμβους είναι εκ φύσεως κλειστές και δεν συμβάλλουν σε αιτιακή συσχέτιση. Συνολικά, τα DAGs παρέχουν ένα εννοιολογικό πλαίσιο για τη συστηματική αναγνώριση και διαχείριση της μεροληψίας στην αιτιολογική ανάλυση παρατηρησιακών δεδομένων.
Η διαδικασία υλοποιήθηκε μέσω διαδοχικών εργαστηρίων, οργανωμένων με τρόπο που διασφάλιζε την ελεύθερη και ανεμπόδιστη έκφραση από όλες τις συμμετέχουσες ομάδες. Το τελικό DAG αναπτύχθηκε στο πλαίσιο ερευνητικού προγράμματος χρηματοδοτούμενου από το UKRI και αξιοποίησε, μεταξύ άλλων, δεδομένα από την UK Biobank. Αν και η διαθεσιμότητα μεταβλητών στο συγκεκριμένο σύνολο δεδομένων επηρέασε τον προσδιορισμό της ερευνητικής ερώτησης, υιοθετήθηκε μια ευρύτερη εννοιολογική προσέγγιση, η οποία περιλάμβανε και μη μετρημένες μεταβλητές, με στόχο την πληρέστερη αποτύπωση πιθανών συγχυτικών παραγόντων και τη γενικευσιμότητα του μοντέλου.
Η ερευνητική ερώτηση εστίασε στην επίδραση γνωστικών παραγόντων – συγκεκριμένα της εκτελεστικής λειτουργίας και της προοπτικής μνήμης – στις μεταβάσεις μεταξύ διαφορετικών καταστάσεων χρόνιου πόνου, με στόχο την κατανόηση της ανάπτυξης, διατήρησης και ύφεσης του πόνου υψηλής επίπτωσης. Η επιλογή των συγκεκριμένων γνωστικών παραμέτρων βασίστηκε στην εμπειρική τεκμηρίωση της προγνωστικής τους αξίας και στη διαθεσιμότητα διαχρονικών μετρήσεων στην UK Biobank.
Στο πρώτο εργαστήριο με τους ερευνητές, πραγματοποιήθηκε εκπαίδευση σχετικά με τη χρήση των DAGs, ακολουθούμενη από δημιουργία DAGs σε τρία στάδια: (1) καθορισμός της ερευνητικής ερώτησης και των μεταβλητών έκθεσης και αποτελέσματος, (2) προσθήκη κοινών αιτίων και χρονική διάταξη των μεταβλητών και (3) σχεδίαση κατευθυνόμενων βελών που απεικονίζουν τις υποθετικές αιτιώδεις σχέσεις. Κατά το δεύτερο στάδιο, οι παράγοντες ομαδοποιήθηκαν σε super-nodes (π.χ. δημογραφικοί παράγοντες) για την καλύτερη διαχείριση της πολυπλοκότητας και την αποφυγή υπερφόρτωσης του DAG.
Στο δεύτερο εργαστήριο, με άτομα με βιωμένη εμπειρία χρόνιου πόνου, εστιάστηκε κυρίως η αναγνώριση και περιγραφή παραγόντων που επηρεάζουν την εμπειρία πόνου. Οι συμμετέχοντες κατέγραψαν τις αντιλήψεις τους σε ψηφιακά εργαλεία, ενώ οι ερευνητές ολοκλήρωσαν την χρονική διάταξη των παραγόντων και την ομαδοποίησή τους σε super-nodes. Τέλος, κάθε συμμετέχων κλήθηκε να υπογραμμίσει τους τρεις πιο σημαντικούς παράγοντες σύμφωνα με την εμπειρία του.
Παράλληλα, έγινε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για την αναγνώριση παραγόντων που εξετάστηκαν σε προηγούμενες διαχρονικές μελέτες, με κριτήρια όπως η προοπτική σχεδίαση, η μέτρηση της κατάστασης πόνου σε δύο χρονικά σημεία και η αξιολόγηση εκτελεστικής λειτουργίας ως προγνωστικού παράγοντα. Οι παράγοντες που προσδιορίστηκαν ενσωματώθηκαν σε ξεχωριστά DAGs ανά μελέτη και στη συνέχεια συνδυάστηκαν σε ένα ενιαίο DAG.
Στο τρίτο εργαστήριο, που αποτέλεσε συνέχεια για την ομάδα των ερευνητών, πραγματοποιήθηκε η φάση ανατροφοδότησης και συμφιλίωσης, κατά την οποία εξετάστηκαν και ενσωματώθηκαν παράγοντες που προέκυψαν είτε από τα DAGs της βιβλιογραφίας είτε από τα DAGs των ατόμων με βιωμένη εμπειρία, με στόχο τη διαμόρφωση ενός τελικού DAG που απεικονίζει πλήρως και με ακαδημαϊκή αυστηρότητα τις υποθετικές αιτιώδεις σχέσεις μεταξύ γνωστικών παραγόντων και μεταβάσεων χρόνιου πόνου.
Το κείμενο περιγράφει κριτικά και αναλυτικά τις αρχές, τις προκλήσεις και τα όρια κατά την ανάπτυξη κατευθυνόμενων ακυκλικών γραφημάτων (Directed Acyclic Graphs – DAGs) σε μελέτες αιτιακών σχέσεων, εστιάζοντας στον προσδιορισμό συγχυτικών παραγόντων και μεσαζόντων. Η βασική αρχή του “common cause” αναγνωρίζει ως συγχυτικούς παράγοντες εκείνες τις μεταβλητές που προηγούνται χρονικά της έκθεσης και επηρεάζουν το αποτέλεσμα. Η χρονική διάσταση είναι κρίσιμη, διότι η λανθασμένη ταξινόμηση μεσαζόντων ως συγχυτικών μπορεί να μειώσει ή να παραμορφώσει την εκτιμώμενη αιτιακή επίδραση, καθώς οι μεσαζόντες εξηγούν μέρος της διαδικασίας μέσω της οποίας η έκθεση επιδρά στο αποτέλεσμα. Στην πράξη, η διάκριση αυτή είναι συχνά δύσκολη, δεδομένου ότι έκθεση και πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες συχνά μετρώνται ταυτόχρονα. Στα εργαστήρια ανάπτυξης των DAGs, οι συμμετέχοντες ενθαρρύνθηκαν να σκέφτονται επίσης πιθανούς μεσαζόντες ώστε να αποφευχθεί λανθασμένη προσαρμογή, ενώ οι αβεβαιότητες καταγράφηκαν για μελλοντική ανάλυση ευαισθησίας.
Οι συγχυτικοί παράγοντες και οι μεσαζόντες ορίστηκαν προσεκτικά, ενώ έγινε συγχώνευση ή αποκλεισμός παραγόντων όπου υπήρχε επικάλυψη περιεχομένου ή αλλαγή στη χρονική διάταξη. Τονίζεται η ανάγκη σαφούς και διαφανούς ορισμού των εννοιών που περιλαμβάνονται σε ένα DAG, δεδομένου ότι πολλοί συχνά χρησιμοποιούμενοι όροι στην έρευνα του πόνου είναι κακώς ορισμένοι. Το DAG που παρουσιάζεται είναι ένα εννοιολογικό ή “dream” DAG, αντιπροσωπεύοντας τις συνθήκες υπό τις οποίες θα μπορούσαν να εξαχθούν οι πλέον αξιόπιστες αιτιακές συμπεράσεις. Για εφαρμογή στην πράξη, απαιτείται η μετατροπή του σε εμπειρικό DAG, δηλαδή μια έκδοση βασισμένη στις διαθέσιμες μεταβλητές, με κατάλληλη λειτουργική οριστικοποίηση για ελαχιστοποίηση μετρητικών σφαλμάτων και αναπαράσταση μη μετρημένων μεταβλητών ως “unmeasured” όπου απαιτείται.
Η μεθοδολογία επισημαίνει και πιθανούς κινδύνους μεροληψίας, όπως η επιλογή συμμετεχόντων σε μεγάλα σύνολα δεδομένων (π.χ. UK Biobank), η οποία μπορεί να εισάγει ψευδή συσχετίσεις λόγω διαφορών ως προς ηλικία, φύλο ή κοινωνικοοικονομικό επίπεδο. Προτείνεται η χρήση μεθόδων διόρθωσης, όπως inverse probability weighting, για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος. Παρά τις εκτενείς λεπτομέρειες της προσέγγισης, επισημαίνεται ότι κάθε DAG έχει περιορισμούς: δεν περιλαμβάνει όλες τις οπτικές γωνίες (π.χ. κλινικές), ορισμένα DAG βασίζονται σε συγγενή αλλά όχι ταυτόσημη ερευνητικά ερώτηση, και καμία δομή δεν είναι “τέλεια”. Ο κύριος σκοπός είναι διδακτικός: η ανάπτυξη DAGs καθιστά σαφείς και διαφανείς τις υποθέσεις αιτιότητας, προάγει τη συζήτηση και την ανατροφοδότηση και βοηθά στη μέγιστη αξιοποίηση δεδομένων ενώ διατηρείται η διαφάνεια ως προς πιθανές πηγές μεροληψίας.
Τέλος, τονίζεται η σημασία του συνδυασμού θεωρητικής γνώσης (knowledge of researchers/clinicians), εμπειρικών δεδομένων και βιωματικής γνώσης των ατόμων με πόνo για τη διαμόρφωση ενός ολοκληρωμένου DAG. Παράλληλα, προτείνεται η δυνατότητα συμπλήρωσης της μεθόδου με εργαλεία μηχανικής μάθησης για βελτίωση του ελέγχου συγχυτικών παραγόντων, χωρίς ωστόσο να αντικαθιστούν την κρίσιμη ανάγκη για γνώση πεδίου στην αιτιακή ερμηνεία.
Το παρόν άρθρο αναδεικνύει τη σημασία της ρητής και θεωρητικά τεκμηριωμένης αιτιολογικής σκέψης στην έρευνα του χρόνιου πόνου, προτείνοντας τα κατευθυνόμενα ακυκλικά γραφήματα (Directed Acyclic Graphs – DAGs) ως κεντρικό μεθοδολογικό εργαλείο για την κατανόηση των μεταβάσεων μεταξύ καταστάσεων πόνου. Υποστηρίζεται ότι, σε ένα πεδίο όπου τα πειραματικά δεδομένα είναι συχνά ανέφικτα και οι μελέτες παρατήρησης κυριαρχούν, η απουσία σαφών αιτιολογικών υποθέσεων αυξάνει τον κίνδυνο μεροληψίας και εσφαλμένων συμπερασμάτων. Τα DAGs δεν αντλούν την αιτιότητα από τα δεδομένα, αλλά λειτουργούν ως διαφανείς αναπαραστάσεις της γνώσης του πεδίου, επιτρέποντας τον συστηματικό εντοπισμό συγχυτικών παραγόντων, διαμεσολαβητών και συγκρουόμενων μεταβλητών, καθώς και τον ορθό προσδιορισμό του ελάχιστου επαρκούς συνόλου προσαρμογής. Μέσω του εφαρμοσμένου παραδείγματος της εκτελεστικής λειτουργίας και της προοπτικής μνήμης στις μεταβάσεις χρόνιου πόνου, το άρθρο καταδεικνύει πώς η ενσωμάτωση εμπειρικών δεδομένων, θεωρητικής γνώσης και βιωματικής εμπειρίας ασθενών μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία ενός ολοκληρωμένου και εννοιολογικά ισχυρού αιτιακού μοντέλου. Παράλληλα, αναγνωρίζονται οι περιορισμοί της προσέγγισης, όπως η εξάρτηση από τις διαθέσιμες μεταβλητές, οι πιθανές μεροληψίες επιλογής και η αδυναμία πλήρους αναπαράστασης της πολυπλοκότητας του πόνου. Συνολικά, το άρθρο καταλήγει ότι η χρήση DAGs δεν αποτελεί απλώς τεχνικό εργαλείο ανάλυσης, αλλά κρίσιμη επιστημολογική πρακτική που ενισχύει τη διαφάνεια, τη θεωρητική συνοχή και την αιτιολογική εγκυρότητα της σύγχρονης έρευνας στον χρόνιο πόνο.