The intrinsic reason why complementary tests (clinical neurophysiology, neuroimaging, skin biopsy) cannot establish the diagnosis of neuropathic pain
Jean-Pascal Lefaucheur, Front. Pain Res 2025,6
Επιμέλεια
Δεσποινα Σαρρίδου MD PhD MSc DESAIC AFICM PGD
Αναισθησιολόγος -Εντατικολόγος
Επίκουρη Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας ΑΠΘ
Κλινική Αναισθησιολογίας και Εντατικής Θεραπείας Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ
Η παρούσα ανασκόπηση εξετάζει την εξέλιξη του εννοιολογικού προσδιορισμού και της διαγνωστικής μεθοδολογίας του νευροπαθητικού πόνου (ΝΠ), όπως αυτή διαμορφώθηκε από τη Διεθνή Ένωση για τη Μελέτη του Πόνου (IASP) και συναφείς ευρωπαϊκούς επιστημονικούς φορείς (EAN, EFIC). Η μετάβαση από τον ορισμό του 1994, που εστίαζε γενικά στη «δυσλειτουργία» του νευρικού συστήματος, στον σύγχρονο ορισμό του 2008 και 2011, περιόρισε το πεδίο εφαρμογής αποκλειστικά σε βλάβες ή νόσους του σωματοαισθητικού συστήματος. Αυτή η εννοιολογική μετατόπιση κατέστησε αναγκαία την υιοθέτηση ενός αυστηρού συστήματος διαβάθμισης (grading system) για την κλινική πράξη.
Η διαγνωστική προσέγγιση δομείται σε τρία διαδοχικά στάδια: αρχικά, τη λήψη ιστορικού για τον προσδιορισμό μιας νευροανατομικά εύλογης κατανομής· ακολούθως, την κλινική εξέταση για την ανάδειξη θετικών ή αρνητικών αισθητικών σημείων· και τέλος, τη διενέργεια παρακλινικών δοκιμασιών. Οι κατευθυντήριες οδηγίες του 2023 (EAN-EFIC-NeuPSIG) υπογραμμίζουν την υψηλή διαγνωστική αξία της βιοψίας δέρματος, ενώ προτείνουν υπό προϋποθέσεις τον ποσοτικό έλεγχο αισθητικότητας (QST), τα προκλητά δυναμικά και τις γενετικές δοκιμασίες. Η οριστική διάγνωση («definite neuropathic pain») εξαρτάται αναπόφευκτα από την αντικειμενική επιβεβαίωση της οργανικής βλάβης μέσω αυτών των εξετάσεων.
Ωστόσο, η ανάλυση αναδεικνύει ένα θεμελιώδες επιστημολογικό και κλινικό παράδοξο: την προβληματική αιτιώδη συνάφεια μεταξύ των ανιχνεύσιμων ανατομικών αλλοιώσεων και της υποκειμενικής εμπειρίας του πόνου. Ενώ οι συμπληρωματικές εξετάσεις διαθέτουν αδιαμφισβήτητη ευαισθησία στην ανάδειξη δομικών βλαβών (όπως η αξονική εκφύλιση ή η απομυελίνωση), οι αλλοιώσεις αυτές τεκμηριώνουν κυρίως τα «αρνητικά» συμπτώματα, δηλαδή το αισθητικό έλλειμμα. Η παρουσία μιας δομικής βλάβης δεν συνεπάγεται νομοτελειακά την εκδήλωση άλγους, καθιστώντας τη σύνδεση μεταξύ τους εν πολλοίς εικαζόμενη και εξαρτώμενη από την κλινική ερμηνεία.
Επιπροσθέτως, υπογραμμίζεται ότι ο νευροπαθητικός πόνος συχνά αναδύεται απουσία ιστοπαθολογικών ευρημάτων, ως αποτέλεσμα λειτουργικών μεταβολών («gain of function»). Αυτές οι μεταβολές αφορούν την υπερερεθιστότητα των ιοντικών διαύλων και τη δυσλειτουργία της συναπτικής διαβίβασης, οδηγώντας σε έκτοπες εκφορτίσεις και ευαισθητοποίηση (sensitization) των αλγογόνων οδών.
Ηλεκτροεγκεφαλογραφία και Νευροτεχνολογία
Η χρήση της ηλεκτροεγκεφαλογραφίας ως εργαλείο αποτύπωσης της εγκεφαλικής δραστηριότητας στον νευροπαθητικό πόνο αποτελεί ένα δυναμικό πεδίο έρευνας. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στις μεθόδους ταξινόμησης που βασίζονται στη μηχανική μάθηση (Machine Learning) και την τεχνητή νοημοσύνη, οι οποίες επιχειρούν να εντοπίσουν σύνθετα πρότυπα (patterns) εγκεφαλικής απόκρισης που συνδέονται με τη χρόνια επώδυνη εμπειρία. Επιπλέον, η συνδυαστική χρήση του EEG με τεχνικές διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού (Transcranial Magnetic Stimulation – TMS) ανοίγει νέες προοπτικές για την κατανόηση της φλοιώδους διεγερσιμότητας και της κεντρικής πλαστικότητας σε ασθενείς με νευροπαθητικά σύνδρομα.
Ωστόσο, παρά τις τεχνολογικές εξελίξεις, ο συγγραφέας καταλήγει σε ένα κρίσιμο συμπέρασμα για την κλινική πράξη: επί του παρόντος, καμία προσέγγιση βασισμένη στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα δεν διαθέτει την απαιτούμενη ειδικότητα και εγκυρότητα ώστε να χρησιμοποιηθεί αυτόνομα για τη διάγνωση του νευροπαθητικού πόνου. Τα ευρήματα αυτά παραμένουν σε ερευνητικό στάδιο και δεν έχουν ακόμη ενσωματωθεί στους επίσημους διαγνωστικούς αλγορίθμους.
Ο Ρόλος του Αυτονόμου Νευρικού Συστήματος
Μια άλλη πτυχή που εξετάζεται είναι η συσχέτιση μεταξύ του αυτονόμου νευρικού συστήματος και του πόνου. Είναι γνωστό ότι σε πολλές κλινικές περιπτώσεις, όπως στις επώδυνες περιφερικές νευροπάθειες, παρατηρείται συνύπαρξη δυσαυτονομίας (dysautonomia). Αυτή η παρατήρηση οδηγεί συχνά στην πρόταση χρήσης δοκιμασιών του αυτόνομου νευρικού συστήματος (π.χ. έλεγχος εφίδρωσης ή καρδιαγγειακών αντανακλαστικών) ως μέρος της διαγνωστικής φαρέτρας. Εντούτοις, η επιστημονική τεκμηρίωση για μια τέτοια προσέγγιση κρίνεται ανεπαρκής. Η αιτιώδης συνάφεια μεταξύ των ανωμαλιών του αυτονόμου συστήματος και της γένεσης του νευροπαθητικού πόνου είναι ακόμη πιο περιορισμένη και ασαφής σε σύγκριση με τις αισθητικές ηλεκτροφυσιολογικές δοκιμασίες. Για τον λόγο αυτό, οι δοκιμασίες του αυτονόμου συστήματος δεν θεωρούνται επί του παρόντος αξιόπιστοι δείκτες για την επιβεβαίωση της παρουσίας ή της έντασης του νευροπαθητικού άλγους.
Ποσοτικός έλεγχος αισθητικότητας (QSTs)
Συσχέτιση Αισθητικών Ουδών και Νευρωνικής Βλάβης
Η βιβλιογραφική επισκόπηση καταδεικνύει ότι οι ουδοί ανίχνευσης αισθητικών ερεθισμάτων δεν παρουσιάζουν σαφείς αποκλίσεις μεταξύ ασθενών με επώδυνη και ανώδυνη πολυνευροπάθεια. Παρότι ορισμένες μελέτες καταγράφουν αυξημένους αισθητικούς ουδούς σε επώδυνες καταστάσεις, το εύρημα αυτό δεν στοιχειοθετεί αιτιώδη συνάφεια μέσω ενός μηχανισμού πόνου από αποστέρηση ερθισμάτων (deafferentation pain), αλλά υποδηλώνει απλώς βαρύτερη νευρωνική βλάβη. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το εύρημα ότι η διατήρηση της αισθητικότητας, όπως στην αμυλοειδική νευροπάθεια, συσχετίζεται συχνά με εντονότερο καυστικό άλγος, γεγονός που υποδηλώνει ότι η επιβίωση των λεπτών ινών Cκαι Aδ αποτελεί προϋπόθεση για τη μετάδοση συγκεκριμένων επώδυνων φαινομένων.
Προκλητός Πόνος και Ρυθμιστικά Προφίλ
Το QST επιτρέπει τον προσδιορισμό της αλλοδυνίας και της υπεραλγησίας, ωστόσο η παρουσία αυτών των φαινομένων δεν αποτελεί αξιόπιστο προγνωστικό δείκτη για την εμφάνιση αυτόματου πόνου. Επιπλέον, η χρήση πρωτοκόλλων όπως η Χρονική Άθροιση (Temporal Summation of Pain-TSP) και η Ρυθμιζόμενη Διάχυτη Επιβλαβής Αναστολή (Conditioned Pain Modulation-CPM) στοχεύει στον προσδιορισμό του «ρυθμιστικού προφίλ πόνου». Αν και η διάκριση μεταξύ αντιαλγογόνου και προαλγογόνου προφίλ προτείνεται για την πρόβλεψη του κινδύνου χρονιότητας του πόνου, η διαγνωστική ευαισθησία και η ατομική προγνωστική αξία αυτών των μεθόδων παραμένουν αντικείμενο επιστημονικής αντιπαράθεσης λόγω της υψηλής μεταβλητότητας μεταξύ ατόμων.
Αισθητικά Προφίλ και Κλινική Σημασία
Η έρευνα ευρωπαϊκών κοινοπραξιών (όπως η γερμανική ομάδα DFNS) οδήγησε στην κατηγοριοποίηση των ασθενών σε τρία διακριτά αισθητικά προφίλ:
- Καθολική υπαισθησία (Sensory Loss): Αντικατοπτρίζει απώλεια λειτουργίας των νευρικών ινών.
- Θερμική υπεραλγησία: Συνδέεται συχνά με περιφερική ευαισθητοποίηση.
- Μηχανική υπεραλγησία: Συνδέεται κυρίως με μηχανισμούς κεντρικής ευαισθητοποίησης.
Παρά την παθοφυσιολογική τους σημασία, αυτά τα προφίλ στερούνται αυτόνομης διαγνωστικής αξίας για τον διαχωρισμό νευροπαθητικού από μη νευροπαθητικό πόνο. Η χρησιμότητά τους εντοπίζεται κυρίως στη δυνατότητα πρόβλεψης της ανταπόκρισης σε συγκεκριμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις (στρατηγική “personalized medicine”), αν και η κλινική εφαρμογή αυτής της κατεύθυνσης παραμένει υπό διερεύνηση.
1. Βιοψία Δέρματος και Πυκνότητα Ενδοεπιδερμικών Ινών (IENFD)
Η μέτρηση της πυκνότητας των ενδοεπιδερμικών νευρικών ινών (IENFD) αποτελεί την καθιερωμένη μέθοδο αντικειμενικής εκτίμησης των νευροπαθειών μικρών ινών. Ωστόσο, η μείωση της IENFD τεκμηριώνει αποκλειστικά το αισθητικό έλλειμμα (υπαισθησία) και όχι την παρουσία πόνου. Βιβλιογραφικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι δεν υφίστανται σημαντικές διαφορές στις τιμές IENFD μεταξύ επώδυνων και ανώδυνων νευροπαθειών. Παρά τις κατά τόπους στατιστικές συσχετίσεις, η σχέση μεταξύ απώλειας ινών και έντασης πόνου παραμένει ασθενής ή ανύπαρκτη, ενώ σε περιπτώσεις χειρουργικών τραυματισμών έχει παρατηρηθεί ακόμη και αντίστροφη συσχέτιση.
Εναλλακτικοί δείκτες, όπως η μορφολογία των ινών (διακλαδώσεις, αξονικές διογκώσεις) ή η έκφραση πρωτεϊνών (GAP-43, TRPV1, CGRP), έχουν προταθεί ως ακριβέστεροι προγνωστικοί παράγοντες πόνου, χωρίς όμως να επιτυγχάνεται καθολική επιστημονική συναίνεση. Συμπερασματικά, η IENFD αποτελεί δείκτη νευροεκφύλισης παρόμοιο με τις ελαφρές αλυσίδες νευρονηματίων (NfL), και όχι αποδεικτικό στοιχείο πόνου.
2. Συνεστιακή Μικροσκοπία Κερατοειδούς (CCM)
Η μέθοδος CCM προσφέρει μια μη επεμβατική αξιολόγηση της πυκνότητας (CNFD), του μήκους (CNFL) και της διακλάδωσης (CNBD) των νευρικών ινών του κερατοειδούς. Αν και η μέθοδος είναι εξαιρετικά ευαίσθητη στον εντοπισμό εστιακών ή διάχυτων νευροπαθειών, αντιμετωπίζει τους ίδιους περιορισμούς με τη βιοψία δέρματος. Η μείωση των ινών στον κερατοειδή ταυτοποιεί τη νευροπάθεια, δεν στοιχειοθετεί όμως αιτιώδη συνάφεια με την ανάπτυξη άλγους, καθώς η συσχέτιση δεν συνεπάγεται νομοτελειακά αιτιότητα.
Νευροαπεικόνιση και Γενετικοί Δείκτες στη Διαγνωστική Προσέγγιση του Νευροπαθητικού Πόνου
Η σύγχρονη έρευνα για τον νευροπαθητικό πόνο εστιάζει στην αναζήτηση αντικειμενικών βιοδεικτών μέσω της απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI) και της γενετικής ανάλυσης. Παρά την τεχνολογική πρόοδο, η παρούσα ανασκόπηση υπογραμμίζει ένα κρίσιμο χάσμα μεταξύ της αναγνώρισης μιας βλάβης ή μιας μετάλλαξης και της επιβεβαίωσης της κλινικής εμπειρίας του πόνου σε ατομικό επίπεδο.
1. Δομική και Λειτουργική Νευροαπεικόνιση (MRI/fMRI)
Η δομική MRI είναι απαραίτητη για τον εντοπισμό βλαβών στο σωματοαισθητικό σύστημα, όπως οι θαλαμικές αλλοιώσεις στον κεντρικό πόνο μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (CPSP). Ωστόσο, η εντόπιση μιας βλάβης στον οπισθοπλάγιο εγκέφαλο ή στον θάλαμο δεν αποτελεί παθογνωμονικό κριτήριο για την εμφάνιση πόνου, καθώς ασθενείς με πανομοιότυπα απεικονιστικά ευρήματα ενδέχεται να παραμένουν ασυμπτωματικοί.
Πέρα από την ανατομία, η λειτουργική MRI (fMRI) και η fMRI κατάσταση ηρεμίας (rs-fMRI) παρέχουν δεδομένα για τις μεταβολές στη λειτουργική συνδεσιμότητα και την εγκεφαλική δραστηριότητα. Παράλληλα, η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού (MRS) αναδεικνύει μεταβολικές αποκλίσεις (π.χ. στα επίπεδα γλουταμινικού ή GABA) στον θάλαμο και τον φλοιό. Παρά την αξία τους στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας και της κεντρικής ευαισθητοποίησης, οι τεχνικές αυτές αδυνατούν επί του παρόντος να προσφέρουν μια διαφορική διάγνωση σε ατομικό κλινικό επίπεδο, παραμένοντας κυρίως ερευνητικά εργαλεία.
2. Γενετική Υποδομή και Μεταλλάξεις «Κέρδους Λειτουργίας»
Η γενετική έρευνα έχει ταυτοποιήσει μεταλλάξεις κέρδους λειτουργίας (gain-of-function) σε ιοντικούς διαύλους νατρίου (Na_V1.7, Na_V1.8, Na_V1.9) και υποδοχείς (TRPA1), οι οποίες προκαλούν υπερερεθιστικότητα στις αλγογόνες νευρικές ίνες. Ενώ αυτές οι μεταλλάξεις συνδέονται με σπάνια οικογενή σύνδρομα, όπως η ερυθρομελαλγία, η παρουσία τους σε ασθενείς με ιδιοπαθή νευροπάθεια μικρών ινών δεν συνεπάγεται απαραίτητα αιτιώδη συνάφεια.
Πολλές από αυτές τις γενετικές παραλλαγές εντοπίζονται και στον υγιή πληθυσμό χωρίς να προκαλούν άλγος, γεγονός που υποδηλώνει ότι λειτουργούν μάλλον ως προδιαθεσικοί παράγοντες ή συν-παράγοντες (co-factors) παρά ως άμεσα αίτια. Επιπλέον, η θεωρία ότι η υπερερεθιστότητα οδηγεί σε νευροεξωτοξικότητα και δομική απώλεια ινών παραμένει επιστημονικά υπό διερεύνηση και δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως.
Συμπεράσματα και Κλινικές Προεκτάσεις
Η Διάσταση μεταξύ Νευρωνικής Αποστέρησης και Παθοφυσιολογίας του Νευροπαθητικού Πόνου
Η παρούσα ανάλυση συνοψίζει το θεμελιώδες επιστημονικό συμπέρασμα ότι η αισθητική αποστέρηση (deafferentation) αποτελεί άμεση αιτία αισθητικού ελλείμματος, αλλά δεν συνιστά τον πρωταρχικό μηχανισμό γένεσης του νευροπαθητικού πόνου (ΝΠ). Η διάγνωση του ΝΠ βασίζεται στην αναγνώριση φαινομένων υπερερεθιστικότητας και έκτοπης δραστηριότητας, τα οποία παραμένουν σε μεγάλο βαθμό μη ανιχνεύσιμα από τις συμβατικές παρακλινικές δοκιμασίες.
1. Το Παράδοξο της Αισθητικής Απώλειας και του Πόνου
Η κλινική εμπειρία, όπως στην περίπτωση της μεθερπητικής νευραλγίας (PHN), καταδεικνύει ότι ο πόνος μπορεί να εμφανιστεί είτε με πλήρη διατήρηση της αισθητικότητας (μέσω ευαισθητοποίησης «ερεθισμένων» αλγοϋποδοχέων) είτε σε συνθήκες σοβαρού ελλείμματος (μέσω αυτόνομης υπερδραστηριότητας των δευτερογενών νευρώνων του νωτιαίου μυελού). Οι συμπληρωματικές εξετάσεις (PREPs, QST, MRI) τεκμηριώνουν τη βλάβη στις σωματοαισθητικές οδούς, αλλά αδυνατούν να καταγράψουν την πλαστικότητα των συνάψεων ή την ανώμαλη υπερδραστηριότητα που τροφοδοτεί τον πόνο.
2. Μηχανισμοί Υπερερεθιστότητας σε Ίνες Μεγάλης και Μικρής Διαμέτρου
Ο ΝΠ συχνά απορρέει από έκτοπες εκφορτίσεις σε διάφορα επίπεδα του νευρικού συστήματος.
- Ίνες Μεγάλης Διαμέτρου (Aβ): Σε καταστάσεις απομυελίνωσης (π.χ. νευραλγία τριδύμου, σκλήρυνση κατά πλάκας), οι ίνες αυτές εμφανίζουν υπερερεθιστικότητα, προκαλώντας αίσθηση «ηλεκτρικής εκκένωσης».
- Ίνες Μικρής Διαμέτρου (Aδ, C): Η διατήρηση αυτών των ινών μπορεί να αποτελεί προϋπόθεση για την εκδήλωση καυστικού άλγους, ενώ η καθαρή υπερερεθιστότητά τους (π.χ. στην ερυθρομελαλγία) προκαλεί πόνο χωρίς καμία δομική απώλεια.
3. Περιορισμοί των Διαγνωστικών Μοντέλων
Η κρατούσα αντίληψη ότι ο ΝΠ προκύπτει αναγκαστικά από την απώλεια αλγογόνων ινών καταρρίπτεται από κλινικά δεδομένα, όπως η θεραπευτική χρήση της καψαϊκίνης, η οποία προκαλεί εκφύλιση των απολήξεων για την ανακούφιση του πόνου. Επιπλέον, οι κεντρικοί μηχανισμοί ευαισθητοποίησης και οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες του βιοψυχοκοινωνικού μοντέλου επηρεάζουν καθοριστικά την κλινική εικόνα, αλλά διαφεύγουν της μέτρησης μέσω βιοψίας ή νευροφυσιολογίας.
Συμπέρασμα
Οι παρακλινικές εξετάσεις πρέπει να ερμηνεύονται με αυστηρή επιφύλαξη: επικυρώνουν τη νευρολογική βλάβη, αλλά όχι τον νευροπαθητικό πόνο. Η διάγνωση παραμένει μια συνθετική διαδικασία που βασίζεται στο ιστορικό, τη νευροανατομική κατανομή και τους ποιοτικούς περιγραφείς των συμπτωμάτων. Η υπερερεθιστικότητα, ως κεντρικός αιτιολογικός παράγοντας, δεν ταυτίζεται με τη δομική βλάβη, καθιστώντας την κλινική αξιολόγηση τον μοναδικό ασφαλή οδηγό για τη διαχείριση του ασθενούς.